Sam,Dean, un être polymorphe et des otages sont bloqués dans une banque, entourée par une équipe du SWAT. Tout commence lorsque les frères, sur la piste du polymorphe, tombent nez à nez avec un corpulent paranoïaque qui a vu Terminator 2 une fois de trop.

Dans un vieil hôtel tenu par une femme et sa fille, deux morts suspectes ont lieu. Les frères décident d'aller enquêter et découvrent que ces incidents auraient un rapport avec d'anciennes poupées et qu'un rite vaudou pourrait maudire les lieux. Mais le fait que la gérante interdise tout accès au dernier étage où se trouve sa mère malade pousse les frères à s'orienter du côté de la famille et également de celui de l'amie imaginaire de la fillette qui semble bien plus réelle qu'elle n'y paraît. Ils vont apprendre que c'est l'esprit d'une fillette, Maggie, qui était la soeur de la mère de Susan, la tenancière. Et cet esprit compte bien garder la fille de Susan, Tyler, pour qu'elle puisse jouer avec elle le restant de l'éternité.

Dean avoue enfin à Sam ce qu'a dit leur père avant de mourir ; il devait protéger Sam, le sauver de quelque chose et s'il n'y parvenait pas, il devait le tuer. Après cette nouvelle, Sam décide de faire cavalier seul quelques temps pour tenter de comprendre quelque chose à cette histoire. Il demande de l'aide à Ash qui arrive à retrouver quatre personnes comme lui ; Sam, Andy (saison 2), Max (saison 1) et un certain Scott. Ce dernier a été tué dernièrement. Sam part enquêter sur cette mort et fait la connaissance d'une jeune femme, Ava, qui a les mêmes pouvoirs que lui et qui l'a vu mourir dans l'une de ses visions. Ils enquêtent alors ensemble sur la mort de Scott mais ils se font tirer dessus par un tireur embusqué. Parvenant à y échapper grâce à Dean, ils vont devoir retrouver ce dernier qui a été capturé par le tireur qui n'est autre que Gordon, le chasseur de vampire psychopathe qui est décidé à tuer toutes les personnes comme Sam.

Après une vision de Sam, les frères se rendent à River Grove où, d'après la vision, Dean va tuer quelqu'un sans véritable raison. Ils enquêtent un peu dans les environs et arrivent chez la famille Tanner. Dans sa vision, Sam avait vu que la victime était un certain Duane Tanner. D'après son frère et son père, Duane n'est pas à la maison. Sentant que quelque chose ne va pas, Dean et Sam regardent par la fenêtre et aperçoivent le père et le fils voulant faire boire du sang à la mère attachée sur une chaise. Ils parviennent à les en empêcher et transporte la femme à l'hôpital. Le médecin examine le corps du père (abattu par Dean) et découvre un virus encore jamais vu. Dean veut aller prévenir les autorités dans la ville voisine mais des habitants infectés barrent la route et tuent tous ceux qui veulent s'en aller. Il revient en ville, récupère un homme qui n'est pas atteint par ce mal et retourne à l'hôpital. Là-bas, Duane Tanner apparaît enfin et jure qu'il n'est pas infecté. Dean va l'abattre mais se résigne et il a raison ; d'après les anaylse, Duane n'a rien du tout. Sam se fait alors agresser par l'infirmière et cette dernière mélange leurs sangs. Persuadé qu'il est infecté, Dean force tout le monde à partir sauf lui. Le médecin revient et leur dit qu'il n'y a plus personne dans la ville. Après analyses, Sam n'est pas infecté malgré ce qui s'est passé. Duane et un autre survivant s'en vont mais ce dernier est tué par Duane, égorgé. Il remplit une coupe et appelle un démon, lui annonçant qu'effectivement, Sam n'a pas été infecté. Les deux frères se retrouvent au bord d'un lac et Dean lui annonce que leur père a dit quelque chose à son sujet avant de mourir.

Sam et Dean entendent parler d'attaque de grands chiens noirs. Après avoir enquêté, ils découvrent que certaines personnes passent un pacte avec un démon ; leur voeu le plus cher contre leur âme. Une fois le pacte scellé, les personnes ont tout ce qu'elles désiraient mais quelques années plus tard, des chiens de l'enfer viennent les tuer pour récupérer leurs âmes et les amener au démon. Sam et Dean parviennent à retrouver une personne ayant passé un pacte qui est encore en vie mais refuse leur aide. Ils se tournent alors vers un certain Evan Hudson qui a vendu son âme pour sauver sa femme. Alors que Sam tente de le protéger de l'attaque du chien à l'aide d'une poudre magique, Dean va à l'endroit d'où les pactes ont été passés et fait appel au démon. Ce dernier tente Dean de souhaiter le retour de son père contre son âme mais ce dernier résiste et parvient à emprisonner le démon dans un cercle de Salomon. Il négocie la vie d'Evan contre la liberté du démon. Après l'avoir torturé, le démon accepte et rappelle ses chiens. Bien que son père ait donné sa vie pour sauver celle de Dean, ce dernier n'accepte pas de vendre son âme pour sauver celle de son père. Le démon sort tout à coup du corps qu'il possédait sans explication. Evan est sauvé et les deux frères reprennent leur route.