Arrivés au bar Roadhouse, Sam et Dean sont confrontés à une dispute entre Ellen et Jo. Lorsque sa mère s'absente, elle parle aux deux frères d'une femme qui a disparue dans des circonstances étranges et qu'elle veut être sur l'affaire mais sa mère désapprouve. Les deux frères décident de tirer cette histoire au clair. Ils se rendent à Philadelphie où ils vont retrouver Jo qui s'est enfuie de chez elle. Les aidant sur l'affaire, ils découvrent qu'un tueur en série a été exécuté sur le terrain où est bâti l'immeuble à la fin du 19^e siècle. Ce tueur aimant particulièrement les passages et couloirs secrets, ils cherchent une hypothétique cellule entre les murs de la bâtisse, persuadés qu'une jeune femme disparue dernièrement pourrait toujours être en vie. Jo se fait kidnapper à son tour. Les deux frères pensaient aller brûler les ossements du tueur, mais ces derniers ont apparemment été bétonnés lors de l'inhumation. Ils parviennent à découvrir une trappe secrète qui mène au repaire du tueur. Ils libèrent les deux jeunes femmes et tendent un piège au meurtrier en l'entourant de sel. Piégé, Dean finit le travail en versant une grande quantité de béton dans la trappe. Jo est sauvée et sa mère, qui a tout découvert, la retrouve folle de rage. On apprend que le père de Jo serait mort à cause de John Winchester.

Alors que les frères Winchester se rendent sur la tombe de leur mère, Dean découvre qu'une autre tombe semble tuer tout ce qui se trouve autour d'elle (fleurs, herbe, etc.). La jeune fille qui y est enterrée, Angela Mason, est morte récemment. Ils vont voir le père de cette fille qui est complètement bouleversé par ce coup du sort et qui possède un étrange livre de grec ancien. C'est après la mort de l'ex petit ami d'Angela et le fait d'avoir subtilisé son journal intime que les frères découvrent l'existence d'un confident de la jeune fille. Ce dernier semble très nerveux mais plus bouleversé qu'autre chose. Ils apprennent qu'elle est morte dans un accident de la route après une dispute avec son petit ami. Ils en déduisent que quelqu'un l'a fait revenir d'entre les morts. Accusant tout d'abord le père de la jeune fille, ils vont se rendre compte de leur erreur car c'est son confident qui la garde chez lui. Après avoir tenté de tuer sa meilleure amie, elle va tout faire pour empêcher Sam et Dean et la détruire en la clouant dans son propre cercueil.

Après une vision de Sam, les frères Winchester demandent de l'aide à Ellen, Jo et Ash pour retrouver un jeune homme qui aurait des capacité extraordinaires. Apparemment, un homme va recevoir un coup de téléphone, entrer dans une armurerie et assassiner le vendeur avant de se donner la mort. Ils arrivent à localiser quelqu'un dans la ville de Guthrie. Les deux frères s'y rendent et parviennent à retrouver la trace d'un certain Andy qui peut obtenir tout ce qu'il veut en forçant l'esprit des gens. Les frères parviennent à l'arrêter et discuter avec lui. Pendant leur conversation, Sam a une autre vision : une femme va s'asperger d'essence et se mettre le feu après avoir reçu un coup de téléphone. Ceci arrive sans qu'Andy n'ait passé de coup de fil. Ils en déduisent qu'il ne s'agit pas de lui et vont fait un tour dans les archives de la ville pour retrouver une famille éventuelle. L'homme qui s'est donné la mort était le médecin d'Andy et la femme sa véritable mère. Ils découvrent qu'Andy a un frère jumeau qui compte bien tuer tous ses proches pour garder son frère rien que pour lui.

L'Impala est enfin réparée. Sam et Dean s'aventure à Red Lodge pour enquêter sur des décapitations ainsi que du massacre de bétail. Sur place, ils découvrent que l'une des victimes était en fait un vampire. Lors d'une soirée dans un bar, ils vont faire la connaissance de Gordon, un chasseur de vampires. Ce dernier leur révèle qu'il traque un grand groupe de suceur de sang depuis maintenant plus d'une année et qu'il compte bien tous les tuer. Bien que les Winchester proposent leur aide, Gordon décline et s'en va seul. Dans la nuit, il attaque un vampire et se retrouve piégé par la créature. Les deux frères arrivent à temps pour le sauver. Ils vont fêter ça dans un bar des environs. Quelque chose dérange Sam et il s'en va seul au motel tandis que Dean et Gordon continuent de discuter. Sam se fait alors kidnapper par des vampires, notamment une fille, Lenore. Cette dernière lui apprend qu'ils ne font plus de mal aux humains et se nourrissent de sang de bétail. Ils laissant partir Sam qui tente de convaincre son frère qu'ils n'ont rien de dangereux et que la véritable menace vient en fait de Gordon.