Un vieil ami de John Winchester se fait assassiner par une bande de vampire et dérobé un ancien Colt. Le père de Sam et Dean est déterminé à le récupérer car il s'agirait de la seule arme capable de détruire n'importe quelle créature sur terre, notamment les démons. Grâce à elle, ils pourraient enfin détruire le démon responsable de la mort de leur mère et de la petite amie de Sam. Ils vont devoir se confronter à une bande de vampires avide de liberté et de sang. Mais cela ne se passe pas comme dans les films et les créatures vont se révéler plus coriaces que prévu.