Alors que les frères viennent de régler leur première enquête ensemble, Sam a de la peine à réaliser que sa petite amie Jessica a été tuée par le même démon qui a assassiné sa mère. Les prochains indices laissés par leur père les emmènent jusqu'à une jeune fille qui ne retrouve pas son frère parti camper en forêt. Aidés par un garde forestier, les deux frère se rendent compte, une fois au campement complètement détruit, que la cause de sa disparition n'est pas liée à un animal mais à un Wendigo, une créature cannibale terriblement coriace.

Une nuit dans la maison des Winchester. Dean et Sam sont encore des enfants lorsque leur mère se fait tuer par une force invisible et démoniaque. Avec leur père, ils arrivent à s'enfuir du terrible incendie qui ravage leur maison. Des années plus tard, Sam (le cadet) vit avec sa petite amie et envisage déjà une vie toute tracée. Mais voilà que son frère Dean s'introduit une nuit chez lui pour lui faire part de quelque chose qui l'inquiète ; leur père a disparu depuis plusieurs jours alors qu'il était en train de "chasser". Pliant finalement à la demande de son frère, Sam accepte de l'accompagner. Les indices vont les mener dans une petite ville où des hommes disparaissent lors d'accidents de voiture. D'après eux, une dame blanche serait responsable de cela.