Alors que John s'est fait enlevé par des démons, Dean et Sam vont retrouver bobby un vieil ami de la famille pour demander de l'aide. Chez ce dernier, Meg fait irruption et se fait piéger par les frères. Ils pratiquent ensuite un exorcisme tout en tentant de savoir où leur père est séquestré. Une fois qu'ils ont l'info, ils terminent l'exorcisme tout en sachant que Meg est une personne possédée et chasser le démon en elle pourrait la tuer à cause de la chute qu'elle a fait quelques jours plus tôt. Elle meurt peu après avoir été libérée. Les frères se rendent à Jefferson City et parviennent à retrouver leur père dans un immeuble locatif. Ils lui verse de l'eau bénite dessus avant de le détacher afin d'être sûr qu'il ne soit pas possédé. Lors de leur fuite, Dean utilise le Colt et tue le frère de Meg qui s'en prend à Sam. Ils se rendent ensuite dans une cabane au milieu de la forêt en attendant que les choses se calment un peu. Mais John Winchester est possédé ! L'eau bénite n'a plus aucun effet sur ce démon et il a réussi à les tromper. Dean s'en rend compte mais trop tard. Ils apprennent que le démon qui possédé Meg ainsi que son frère abattu dans la rue par Dean étaient en fait ses enfants. Dean se fait torturer avant que Sam ne puiss tirer dans la jambe de John pour que le démon sorte de lui. Blessés tous les trois, ils s'enfuient à bord de l'Impala pour se rendre rapidement à l'hôpital. En chemin, un énorme camion les percute de plein fouet. Le conducteur est possédé par un démon.

Une fois le Colt en leur possession, Meg reprend contact avec John Winchester et ses fils et leur somme de lui donner l'arme. Contre cette dernière, elle promet d'arrêter de tuer toutes les connaissances et ami de la famille. John se rend au rendez-vous avec un faux Colt et se fait attraper par Meg et un autre démon qui est son frère, fils du démon au yeux jaunes. Pendant ce temps, Dean et Sam manquent de tuer le démon aux yeux jaunes lorsque ce dernier tente d'éliminer une famille de Salvation qui, comme pour toutes ses autres victimes, avait un enfant qui fêtait ses 6 mois ce jour-là.

Un vieil ami de John Winchester se fait assassiner par une bande de vampire et dérobé un ancien Colt. Le père de Sam et Dean est déterminé à le récupérer car il s'agirait de la seule arme capable de détruire n'importe quelle créature sur terre, notamment les démons. Grâce à elle, ils pourraient enfin détruire le démon responsable de la mort de leur mère et de la petite amie de Sam. Ils vont devoir se confronter à une bande de vampires avide de liberté et de sang. Mais cela ne se passe pas comme dans les films et les créatures vont se révéler plus coriaces que prévu.

Par l'intermédiaire du journal, les frères Winchester apprennent l'assassinat d'un couple alors que tout chez eux été bouclé et l'alarme enclenchée. Ils décident d'aller enquêter et sont tout de suite certains que le tableau acquis par le couple le jour de leur mort à quelque chose à voir avec le drame. Ils apprennent que le père de la famille Merchant (celle du tableau) aurait assassiné ses enfants et sa femme avec un rasoir avant de se donner la mort. Se focalisant sur ce personnage, ils décident de brûler les restes du corps pour en finir. Une spécialiste en art vient leur donner un coup de main. Malheureusement, une fois le corps détruit, les incidents reprennent. Qui, dans cette famille, mutile les gens ?

Le père de Dean et Sam leur a laissé des coordonnées d'une ville du Wisconsin. Ils s'y rendent pour voir de quoi il s'agit. Sur place, ils remarquent que très peu d'enfants sont dans les rues et interrogent une mère qui leur annonce qu'une épidémie de pneumonie en a envoyé plusieurs à l'hôpital dans un état grave. Après s'être introduit à l'hôpital, ils font la connaissance du Dr. Hedecker qui s'occupe des enfants souffrants. Suite à leur petite enquête, ils découvrent que ces enfants ont été victimes d'une Stryge, une sorcière qui a besoin d'énergie vitale pour survivre et qui revient tous les 15 ans. La dernière fois, elle a voulu s'en prendre à Sam et avait été stoppée par leur père. Pour la tuer, le seul moyen et de l'abattre avec une balle en acier quand elle se "nourrit". Ils vont donc devoir demander de l'aide au prochain enfant qui se fera attaquer par le monstre ; Michael, le frère de la dernière victime.