Quelques jours avant Halloween, Sam et Dean enquêtent sur deux morts mystérieuses dans une petite ville. Les deux frères trouvent des sachets ensorcelés et en déduisent qu'une sorcière sacrifie des gens afin d'invoquer un dangereux démon nommé Samhain. Castiel fait son apparition et apprend aux Winchester que la libération de ce démon est l'un des sceaux menant à l'apocalypse.

Dean et Sam enquêtent sur les morts mystérieuses de plusieurs hommes, apparemment morts de peur. Alors qu'ils sont à la morgue pour examiner l'une des victimes, Dean est infecté par ce qu'ils découvrent être une maladie de fantôme. Cette maladie commence par créer chez la personne infectée une anxiété générale suivi d'une totale terreur puis d'une crise cardiaque. Sam et Bobby doivent trouver un moyen de sauver Dean avant que son cœur ne s'arrête.

Les frères Winchester enquêtent sur une série de meurtre en Pennsylvanie. Alors que la première victime semble avoir été attaquée par un vampire, la deuxième présente des blessures causées par un loup garou. Après le réveil d'une momie, Dean réalise qu'un polymorphe terrorise la ville en prenant l'aspect de monstres de films Hollywoodiens des années 1930.

Dean est furieux quand il voit que Sam, avec l'aide de Ruby, utilise ses pouvoirs pour exorciser des démons. Alors qu'une dispute éclate entre les deux frères, ils sont contactés par un autre chasseur, Travis, qui leur demande de l'aide. Ils doivent faire face à un homme qui présente tous les risques de se transformer en une créature monstrueuse se nourrisant de chair humaine.

Dean se retrouve projeté dans les années 1970, dans sa ville natale de Lawrence dans le Kansas. Il y fait la rencontre d'un jeune John Winchester et d'une jeune Mary, qui viennent juste de tomber amoureux. Dean est plus que surpris de découvrir que sa mère et ses grand-parents, Samuel et Deana, étaient des chasseurs. Mais la réunion de famille prend une toute autre dimension avec l'arrivée d'Azazel...